Questa terra, anticamente chiamata Messapia, era appunto abitata dai Messapi, che difendevano la propria autonomia dallo strapotere dell'antica città di Taras. Tale inimicizia fra le due popolazioni fu anche narrata da Erodoto, quando raccontò della guerra scatenatasi intorno al 474 a.C. fra Taras e la Lega Peuceta, di cui i Messapi facevano parte. In seguito ai conflitti tra Roma e Taranto, cominciati nel 280 a.C. e che sancirono la decadenza della città italiota, il Salento si latinizzò a tal punto da contribuire alla nascita della letteratura latina con figure di spicco quali Ennio e Pacuvio. In questo periodo abitavano la regione le popolazioni dei Calabri e dei Sallentini, e con il nome di Calabria confluì ai tempi dell'imperatore Augusto nella Regio II: Apulia et Calabria.

Particolarmente colpita durante la guerra greco-gotica, divenne poi terra di confine fra Longobardi e Bizantini. Questi ultimi intorno al VII secolo fondarono il Ducato di Calabria aggregando la regione del Bruzio con le terre che ancora possedevano nel Salento, il cui limite nord era dato dal cosiddetto limitone dei greci, una sorta di muraglione costruito a salvaguardia del territorio dalla minaccia dei barbari e ancora esistente in diversi tratti. Fu così che il nome Calabria cominciò a essere utilizzato per designare l'odierna regione calabrese, mentre il Salento veniva progressivamente conquistato dai Longobardi che finirono per prendere anche il capoluogo Otranto. Nel 757 la città idruntina venne poi restituta all'impero bizantino, ma ormai la penisola salentina aveva perduto la denominazione originaria assumendo quella di "Terra d'Otranto". Dal 1088 al 1465 Taranto fu la capitale del Principato di Taranto, tanto esteso da inglobare l'intera Terra d'Otranto. Nel 1480 Otranto fu invasa dai Turchi guidati da Ahmet Pascià, che guidò l'occupazione anche nella parte più interna della regione Puglia . Centinaia sono le torri di avvistamento lungo le coste del Salento, edificate per poter avvistare in tempo le navi saracene.

E con questo nome attraversò le successive dominazioni normanne, sveve, angioine, aragonesi, spagnole e borboniche, fino alla costituzione, dopo l'Unità d'Italia, della Provincia di Lecce, originariamente comprendente tutte e tre le province salentine.